Úton a tüdőrákok oki terápiái felé - Dr. Peták István előadása a Harcosok Klubjában - videó — Molekuláris Diagnosztikával a daganatok ellen

Úton a tüdőrák oki terápiái felé

Dr. Peták István molekuláris farmakológus – a KPS Diagnosztika tudományos igazgatója – november 29-én a tüdőrákos betegek számára szervezett találkozón, a Harcosok Klubjában tartott előadást a molekuláris diagnosztikai vizsgálatokról. A kutató és orvos szakember elmesélte, hogy milyen út vezetett a molekuláris diagnosztikai központ megalapításáig, és miként jöttek rá arra, hogy a különféle, szövettanilag azonos daganattípusból származó sejtek korántsem azonosak egymással. Peták elmagyarázta a daganatok kialakulásának molekuláris hátterét, továbbá azt, hogy minek köszönhetően működnek a modern, célzott daganatellenes gyógyszerek: ezekben az esetekben nem tüneti kezelésről, hanem oki terápiáról van szó, ami azt jelenti, hogy a daganatkialakulás konkrét kiváltó okát szüntetik meg. Nézze meg az előadás videófelvételét, amelyet a kutató tüdőrákbetegekkel is részletesen foglalkozó előadásáról készítettünk!

Dr. Peták István – a KPS Diagnosztika egyik alapítója és tudományos igazgatója – a Harcosok Klubjában tartott előadásában elsőként saját tudományos pályáját vázolta fel: orvosi tanulmányait a budapesti Semmelweis Egyetemen végezte 1989 és 1995 között, majd gyermekonkológusként helyezkedett el az egyetem gyermekklinikáján. Itt kezdett el először azon gondolkodni, hogy mi lehet az a kulcsmotívum a daganatos betegségek kialakulásában, amelyet ha sikerül megtalálni, akkor idővel talán az összes daganattípus sikeresen és egyszerűen kezelhetővé válna. Gyermekonkológusi munkája mellett ezért az egyetem patológiai intézetében kezdett kutatást a témában, Kéri György professzor vezetésével. Nem sokkal később már az USA-ban, a St. Jude Children’s Research Hospital ösztöndíjasaként folytatta munkáját.

Az amerikai környezet egyik legnagyobb előnye az volt, hogy az ottani kutatást nem hátráltatták anyagi problémák: a megfelelő mértékű finanszírozás lehetővé tette, hogy egyszerre ne csak egyetlen, hanem többféle daganatos sejtvonal bevonásával folyhassanak a vizsgálatok. Ezekben arra keresték a választ, hogy a szövettanilag azonos típusba tartozó daganatsejtek – például olyan sejtvonalak, amelyek mindegyike nem-kissejtes tüdőrákban szenvedő betegektől származott – ugyanúgy, vagy netán eltérő módon reagálnak-e a hagyományos kemoterápiás (citotoxikus) kezelésre.

A különféle sejtvonalakat ugyanazzal a kemoterápiás szerrel kezelve kiderült, hogy hiába származik az összes minta egy szövettanilag azonos daganattípusból (tüdőrák), ezek korántsem egyformák. A ráksejtek genetikai állománya ugyanis nem egyezik meg a bennük előforduló – vagy elő nem forduló – mutációk miatt, így a kemoterápiás kezelésre sem reagálnak egyformán. A különböző sejtvonalakból kialakuló daganatsejtek egy része így hamar elpusztult a citotoxikus szer hatására, más részük azonban nem, vagy csak sokkal kisebb arányban. Mindez a programozott sejthalálnak nevezett folyamattal áll összefüggésben, amely szintén genetikailag szabályozott, így eltérő módon fog lezajlani az eltérő mutációkkal rendelkező daganatsejtekben.

Hogyan zajlik a sejten belüli és a sejtek közötti kommunikáció?

A St. Jude Children’s Research Hospital-ban Peták 1998-tól egészen 2002-ig végezte a fent leírt kutatásokat, majd ezt követően ismét visszatért Magyarországra. Itthon aztán továbbra is az a kérdés foglalkoztatta intenzíven, hogy miként lehetne az egyes betegeknél a daganatminta vizsgálatával eldönteni, hogy egy adott típusú célzott rákellenes kezelés kinél bizonyul majd hatékonynak, és kinél marad majd teljesen hatástalan. (A molekuláris diagnosztikai vizsgálatok céljáról és menetéről összefoglaló cikkünkben olvashatnak bővebben: Miben segíthetnek Önnek a molekuláris diagnosztikai vizsgálatok?).

Ahhoz, hogy a célzott rákgyógyszerek hatásmechanizmusát megértsük, tisztában kell lennünk a sejtek között és a sejten belül zajló kommunikációs folyamatok működési mechanizmusával is. Maga a sejt olyan, mint egy szappanbuborék, amelynek falát egy zsírhártya alkotja (szakszóval ezt nevezik sejtmembránnak). A sejtek közötti kommunikációhoz „üzenőmolekulák” kellenek, amiket a sejtfelszínen található antennákkal (receptorokkal) érzékelnek a sejtek: amikor a sejtek antennái befognak egy ilyen üzenőmolekulát, az információ az úgynevezett jelátviteli folyamatok segítségével továbbítódik a sejt információs és irányító központja, vagyis a sejtmag felé. Ezeket az információtovábbító láncolatokat nevezik jelátviteli útvonalaknak: a sejtek működését és viselkedését irányító parancsok ezeken keresztül jutnak el a sejtmagba, ahol aztán megszületik a döntés, hogy mit kell tennie az adott sejtnek.

A sejtek életében egészen addig jól működhet minden, amíg nem támad valahol egy kommunikációs zavar. A daganatkialakuláshoz vezető folyamatot leginkább ahhoz hasonlíthatjuk, mintha autóvezetés közben beragadna a gázpedál: a sejt felszíni antennáiból – vagy a jelátviteli lánc egyéb, a sejt belsejében elhelyezkedő molekuláiból – ebben az esetben folyamatosan és megszakítás nélkül továbbítódik majd egy jel a sejtmagba. Ez azonban egy abnormális jel, hiszen folyamatos osztódásra, kóros növekedésre vagy épp áttétképzésre utasítja az adott sejtet. Az addig egészséges sejt sajnálatos módon nem ismeri fel, hogy egy bekapcsolva maradt kapcsolóból származó, abnormális jelről van szó, így elkezdi végrehajtani a kontrollálatlan osztódásra sarkalló utasításokat. A sejt ettől kezdve burjánzani kezd, majd lassanként kialakul a daganatszövet, amely idővel áttéteket is adhat a szervezet különféle pontjaira. (Erről a folyamatról bővebben is olvashat a Daganatok.hu cikkében: Amikor felborul a sejtciklus egyensúlya: hogyan alakulnak ki a daganatok?).

A kommunikációs láncban – vagyis a sejt jelátviteli útvonalaiban – bármelyik molekula meghibásodhat, így az osztódásra utasító jel szinte bárhonnan elindulhat. A kérdés mindig az, hogy egy adott daganat esetében melyik molekula meghibásodása a felelős azért, hogy a sejtmag felé hamis információ indult el? Ennek a molekulának – általában fehérjének – kell ugyanis „megmondani”, hogy „hagyd abba a hamis jel továbbítását!” A hibás molekulának – vagy molekuláknak – a sok esetben már ma is elérhető modern, célzott daganatellenes gyógyszerek segítségével továbbítható ez az üzenet. A gyógyszermolekulák – monoklonális antitestek vagy kismolekulájú enzimgátlók – a megfelelő helyre bekötődve képesek leállítani a hibás molekulából kiinduló jel sejtmag felé történő folyamatos továbbítását. Ez pedig azt eredményezi, hogy leáll a daganatossá vált sejt folyamatos osztódása, növekedése, vagy adott esetben a tumor áttétképzése.

Hibák a tervrajzban: a mutációk

A normális szerkezetű és a daganatkialakulásért felelős hibás fehérjék aminosavsorrendjét egyaránt a genetikai információ határozza meg. A genetikai kódot a DNS építőköveinek, vagyis a nukleotidbázisok sorrendje adja meg. A bázisok sorrendjét – az egész élővilágban univerzálisan – hármasával kell „leolvasni”: ezen információ alapján állítódnak elő a szervezetünkben megtalálható fehérjék. Ha a nukleotidsorrend sorrend helyes, akkor minden rendben zajlik, és a megfelelő szerkezetű fehérje termelődik. Ha azonban felcserélődik a betűk – vagyis a bázisok – sorrendje, akkor sajnos megváltozik a szöveg értelme.

A genetikai szöveg értelmi módosulása az úgynevezett mutációk kialakulása miatt történhet meg. (Megjegyzendő, hogy léteznek semleges, idegen szóval neutrális mutációk is, amikor a szöveg értelme nem módosul, és továbbra is a helyes szerkezetű fehérje állítódik elő). A mutációknak – a csoportosítás módjától függően – többféle típusa is előfordulhat. A legegyszerűbb ezek közül a pontmutáció, amikor a bázishármasban mindössze egyetlen betű változik meg. Néha azonban már ez az aprónak tűnő módosulás is elég lehet ahhoz, hogy ne a megfelelő szerkezetű fehérje képződjön, a sejt pedig – akár közvetlenül ennek a mutációnak a következtében – daganatossá váljon. (A mutációk típusairól és kialakulásukról bővebben is olvashat a Daganatok.hu cikkében: Hogyan alakulnak ki szervezetünkben a mutációk?).

Ezekben az esetekben a mutációt hordozó gén úgyneveztt onkogénné alakul át. Az onkogéneket magyar kifejezéssel daganatkeltő géneknek nevezhetjük, vagy precízebben fogalmazva „mutáns növekedési és túlélési géneknek”. Igen szerencsés körülmény, hogy a daganatkialakulásért felelős onkogénekből csak mindössze körülbelül száz létezik összesen, ezek tehát megismerhetőek a számunkra. Az elsők között írták le például az úgynevezett Philadelphia-kromoszómát, ami a krónikus mieloid leukémia (CML) és akut limfoid leukémia (ALL) kialakulásában játszik oki szerepet. Ez a kétfajta vérképzőszervi daganat – amely a gyermekeket is viszonylag gyakran érinti – mára sikeresen kezelhetővé vált: a CML esetében például már több mint ötféle célzott gyógyszer létezik a pontosan diagnosztizált daganat kezelésére. (Bővebben lásd a Daganatok.hu összefoglalóját: Egyedülálló betegregiszter készül a krónikus myeloid leukémiában szenvedőknek).

A leukémia fenti két fajtájánál egy törés fordul elő a DNS-láncban, a daganatkeltő mutáció azonban lehet egy adott gén felsokszorozódása is, mint például az emlő- és a gyomordaganatok esetében. Ilyenkor szintén alkalmazható oki terápia, amelyről itt olvashat részletesebben: A HER-2 pozitivitás vizsgálata és kezelése).

Nagyon fontos továbbá azt is megjegyezni, hogy ugyanaz az onkogén többféle daganattípusban – köztük a tüdőrákok különféle altípusaiban is – előfordulhat. A hibás fehérjét célzó daganatellenes kezelés – oki terápia lévén – ezekben az esetekben is ugyanolyan hatékony lehet, mint annál a daganattípusnál, amelyre a gyógyszert eredetileg törzskönyvezték. (Bővebben: A rákgyógyítás közeli jövője).

Melyek azok az onkogének, amelyek tüdőrákot okoznak?

A tüdőrákok bizonyos fajtái esetében a tüdőhámsejtek jelfogó antennáiban következik be génsokszorozódás és szekvenciamutáció, amely az EGFR nevű fehérjét érinti. Ez a receptorhiba ezeknél a betegeknél a daganat konkrét kiváltó okának tekinthető, így a megfelelő – ma már hazánkban is elérhető – célzott daganatterápiás szerekkel megfelelően kezelhető. (Erről bővebben itt olvashat: Az EGFR mutáció vizsgálata és kezelése).

Peták ezt követően egy korábbi betegük történetével illusztrálta, hogy az EGFR-mutáns vagy az EGFR génsokszorozódását hordozó tüdőrákok valóban sikeresen kezelhetőek az EGFR tirozin-kináz gátló készítményekkel. Ez esetenként még az igen súlyos, akár már a végstádiumhoz közeli fázisban is igaz lehet. Peták és munkatársai még 2003-ban kezdtek bele egy olyan beteg kezelésébe, akinél három évvel korábban, hatvanéves korában diagnosztizálták a tüdőrák nem-kissejtes fajtáját. A daganatot sebészi úton először ugyan eltávolították, majd kemoterápiás kezelésre került sor, ami mellett a páciens egészen 2003 végéig tünetmentes maradt. Ekkor azonban agyi áttéteket fedeztek fel, a beteg állapota pedig az ismételt sugárterápiás kezelések mellett is egyre rosszabbodott. Végül kómás állapot alakult ki, így erősen kétséges volt, hogy lehet-e még bármit is tenni a beteg érdekében.

Miután azonban kiderült, hogy a hölgynél jelen vannak az EGFR gén mutációi, a KPS Diagnosztika szakemberei belevágtak az EGFR tirozin-kináz gátlókkal végzett célzott kezelésbe. 2004 januárjára sikerült beszerezni a kezeléshez szükséges összes engedélyt, két hónappal később pedig azt tapasztalták, hogy az agyi áttétek teljesen eltűntek a beteg fejéből, a tüdődaganat pedig szintén visszahúzódott. A tünetmentességet a következő öt év folyamán is sikerült fenntartani, amíg a beteg a gyógyszert szedte. A kezelés történetét itt olvashatja el teljes terjedelmében: „Lázár-effektusnak is nevezik, ami néha történik”.

„A fenti beteg példája is jól mutatja, hogy a dolgok bonyolultsága nem mindig jelenti azt, hogy maguk az okok is bonyolultak. Egy egyszerű hasonlattal élve mindez olyan, mint amikor egy tüske megy a lábunkba. Ilyenkor gyulladás keletkezik a bőrben, amit különféle gyulladáscsökkentőkkel vagy súlyosabb esetben antibiotikumokkal lehet tünetileg kezelni. Ennél azonban sokkal egyszerűbb – és főleg hatékonyabb – megoldás, ha nem várjuk meg, amíg a tüske begyullad, hanem a lehető leghamarabb kihúzzuk. Ezzel nem a már kialakult tünetet kezeltük, hanem rövid úton megszüntettük a későbbi gyulladás kiváltó okát. Molekuláris szinten egy ehhez nagyon hasonló dolgot próbálunk elérni a daganatok célzott kezelése során is. Egyes ráktípusoknál már jelenleg is ismert a betegség kiváltó oka – a megfelelő génmutációk és a mutáns gének által kódolt hibás fehérjék – más daganattípusoknál ez azonban ma még nincsen így. Illetve, az ok talán már ismert, de még nem vált törzskönyvezetté az a gyógyszer, amellyel egyébként sikeresen lehetne kezelni az adott daganatfajtát” – mondta előadásában Peták.

A nyomozás tovább folytatódik – tüdőrákban is

A kutatások – amelyek talán egy rendőrségi nyomozáshoz hasonlítanak a leginkább – jelenleg a tüdőrákok esetében is arra irányulnak, hogy megtalálják az oki terápiás támadáspontokat. Az EGFR-mutáns tüdőrákoknál ez a célpont már ismert, ahogy az oki terápia is (bővebben: Az EGFR gátlásával kezelhető daganatok célzott terápiája). Más esetekben – ahol nem az EGFR, hanem más gének mutációi felelősek a daganatsejtek osztódásáért és a tumor növekedéséért – még keresik a megfelelő célpontokat. Gyors ütemben zajlanak továbbá azok a klinikai vizsgálatok is, amelyek során más, már meglévő gyógyszerek válhatnak törzskönyvezetté a tüdőrákok célzottan általánosan ma még nem kezelt fajtáiban.